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    抗体药行业是近些年发展十分迅猛的行业,已经在抗肿瘤领域和自身免疫类领域的治疗中占据重要位置;同时在抗病毒和细菌感染,心脑血管,糖尿病以及罕见病治疗等领域也发挥越来越重要的作用,是当前生物药中复合增长率最高的一类药物。在欧美地区,据不完全统计,从第一个于1986年美国FDA批准上市的治疗性抗体抗CD3单抗OKT3(主要用于器官移植时的抗排斥反应)算起,至2018年底,治疗罕见病—成人获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)的抗CabliviCaplacizumab-Yhdp)上市,32年内上市的分子实体抗体药物已高达88个,单2018年就有14个之多。


1.抗体药物的特点

  抗体药物具有特异性、多样性及制备定向性等特点。特异性主要体现在能特异性结合相关抗原、选择性杀伤肿瘤靶细胞、在动物体内靶向性分布、对特定肿瘤疗效更佳、临床疗效确切;多样性表现为靶抗原多样性、抗体结构及活性多样性、免疫偶联物与融合蛋白多样性;此外,抗体药物的一个重要特点是可根据需要制备具有不同治疗作用的抗体。

2.抗体药物有哪些类型?

  首先是多克隆抗体药,也称常规抗体药物。1890Behring和北里柴三郎等发现可特异性中和外毒素的血清组合白喉抗毒素,研究并建立了血清疗法,开创了抗体制药的先河。但由于多克隆抗体的不均一性导致其在临床应用中受到很大限制。其次为单克隆抗体药物,包括治疗肿瘤的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物和治疗其他疾病的单抗。其中,抗肿瘤单抗偶联物又可分为化学(药物)免疫偶联物、放射免疫偶联物和免疫毒素等。单抗药的靶点主要是细胞表面与疾病相关的抗原或特定的受体分子。单抗药也存在不同程度的不良反应,如曲妥珠单抗会引发过敏性休克、心脏毒性等症状。尽管如此,单抗药经过30多年的科研积累,已成为现在医药领域的主流分支。我们有理由相信,随着对单抗药物的深入研究与突破,其治疗领域将会进一步扩大,不良反应也会逐步被攻克。这里我们不得不提近些年一直作为热点话题的PD-1/PD-L1抗体药,作为单抗药的一款明星产品,其在晚期恶性肿瘤治疗中取得了巨大成功。最后是基因工程抗体药物,主要分为人源化改造抗体药物和小分子抗体药物。前者包括嵌合抗体、人源化和完全人源化抗体。近年来,人源化及全人抗体发展迅速,以其低排斥反应等优点成为抗体药发展的主要趋势。后者主要为单链抗体、双特异性抗体、纳米抗体及人源Fab片段等。这些抗体分子量小、组织穿透力强,便于进入病灶的核心部位。双特异性抗体药物研究已逐渐从癌症治疗推广至免疫疾病、抗感染等其他领域,以期通过多靶点、多通路的抑制提高癌细胞杀伤效果;纳米抗体(Nanobody)药物开发是为了改进原标准抗体的固有缺陷,如筛选流程复杂、组织渗透性差、成本高等;Fab片段多用于肿瘤成像诊断,阳性率可达95%,而F(ab')2抗体片段在放射免疫治疗中应用广泛。基因工程抗体展示了抗体药物从人-鼠嵌合抗体到全人抗体的技术变革以及双特异性抗体和纳米抗体等多种类别分子实体百花齐放的局面。基因工程技术主要采用原核/真核细胞和植物等多种表达方式,可以高效、大量的制备抗体分子,大大降低生产成本。

3.抗体药物的作用机制

  抗体药物可以通过多种途径在体内发挥作用,主要分为5类:细胞毒性作用、抑制细胞生长和增殖、调节细胞激活和相互作用、调节人自身免疫系统和中和外源分子。抗体药物偶联物(ADC)可通过细胞毒素、放射性核素等靶向杀死肿瘤细胞;PD-1/L1单抗药物可以通过活化T细胞、激活人体自身免疫系统实现抗肿瘤目的。某些抗体药物也可以通过阻止T细胞激活,治疗自身免疫病或器官移植后的排异反应;人IgG2单克隆抗体-狄诺塞麦通过阻断破骨细胞的形成阻止细胞间相互作用;西妥昔、帕尼单抗通过靶向EGFR抑制肿瘤细胞的生长和增殖;帕利珠单抗作为FDA批准的第一个中和外源分子抗体药物,可以靶向RSV病毒的F蛋白。

4.抗体药物面临的问题和挑战

  目前,中国抗体药物开发市场正处于高速发展的时期,但也面临着许多问题和挑战,如,缺少自主知识产权;纯化工艺成本过高;药物质量检测标准不成熟;可能存在重度不良反应;患者的顺应性低等。因此,加强创新、提高核心竞争力,优化抗体药生产工艺等将是中国抗体药物未来的发展方向。


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